Un artefacto conocido como la “Tabla del Orden y el Caos” es fragmentada en pedazos durante una escaramuza entre Spider-Man y Mysterio, causando problemas con varias realidades del Universo Marvel. Madame Web acude a las cuatro versiones de Spider-Man de las cuatro realidades para asistirle en traer las realidades de vuelta en equilibrio: el Asombroso Spider-Man, Spider-Man Noir, una versión de los años treinta de Spider-Man, Spider-Man 2099, el Spider-Man de un posible futuro, y un simbiotizado Ultimate Spider-Man, el más joven Spider-Man de un presente alternativo. Los Spider-Man son informados que los villanos de sus respectivos universos han recibido mayores poderes, debido a los fragmentos de la tableta en su poder.
El juego incluye: