Wolfenstein nos meterá de nuevo en la piel de B.J. Blazcowicz. En 1943, durante una misión de sabotaje, B.J. encuentra un artefacto misterioso llamado el “medallón de Thule”. Después de ser rescatado de una muerte segura ante los nazis, Blazcowicz recibe la misión de investigar todo lo que pueda acerca de este medallón y la extraña obsesión del Tercer Reich por el ocultismo. La única información con la que cuenta el personaje es de los extraños cristales incrustados en el medallón que provienen de la ciudad de Isenstadt, único lugar en el mundo donde se encuentran dichos cristales.